الكيميائيون يكشفون عن بنية بروتين الأنفلونزا ب

يساعد الباحثين في تصميم عقاقير تمنع البروتين الفيروس من الانتشار.

يعد البروتين ، المعروف باسم BM2 ، قناة بروتونية تتحكم في الحموضة داخل الفيروس ، مما يساعدها على إطلاق المادة الوراثية داخل الخلايا المصابة.

يقول مي هونغ ، أستاذ الكيمياء بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وأحد كبار مؤلفي الدراسة: “إذا تمكنت من سد قناة البروتون هذه ، فلديك طريقة لمنع الإصابة بالأنفلونزا”. “امتلاك بنية الدقة الذرية لهذا البروتين هو بالضبط ما يحتاجه الكيميائيون الطبيون وعلماء المستحضرات الصيدلانية للبدء في تصميم جزيئات صغيرة يمكنها حجبه”.

طالب الدراسات العليا في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، فينكاتا ماندالا ، هو المؤلف الرئيسي لهذه الورقة ، التي تظهر اليوم في علم الأحياء الهيكلية والجزيئية الطبيعية . ومن بين المؤلفين الآخرين طلاب الدراسات العليا ألكساندر لوفتيس وألكساندر شيرباكوف وأستاذ مشارك في الكيمياء برادلي بنتيلوت.

القرار الذري

هناك ثلاث فئات من فيروس الأنفلونزا – A و B و C – وكل واحد منهم ينتج نسخة مختلفة من بروتين M2. M2 هي قناة أيونية تحمل البروتونات من خلال الغشاء الخارجي للفيروس ، والمعروفة باسم غلاف الدهون. هذه البروتونات تتدفق عادة إلى الفيروس ، مما يجعلها أكثر حمضية. تساعد هذه الحموضة الفيروس على دمج غلافه الدهني مع غشاء مقصورة خلوية تسمى إندوسوم ، مما يسمح له بإطلاق الحمض النووي الخاص به في الخلية المصابة.

حتى الآن ، ركزت معظم الدراسات الهيكلية لبروتين M2 على نسخة M2 الموجودة في الأنفلونزا A ، والتي عادة ما تكون أكثر أشكالها شيوعًا ، خاصة في وقت مبكر من موسم الأنفلونزا. في هذه الدراسة ، ركز الباحثون على نسخة M2 الموجودة في فيروسات الإنفلونزا B ، والتي تهيمن عادة في مارس وأبريل. ومع ذلك ، على عكس الأنماط السابقة من حالات الإصابة بالأنفلونزا الموسمية ، في فصل الشتاء هذا ، كانت الأنفلونزا B هي المهيمنة بشكل غير عادي ، حيث تمثل 67 في المائة من جميع حالات الأنفلونزا التي أبلغت عنها المراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض منذ سبتمبر الماضي.

تسلسل الأحماض الأمينية

تختلف إصدارات A و B من M2 اختلافًا كبيرًا في تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة بهم ، لذلك شرعت هونغ وزملاؤها في دراسة الفروق الهيكلية التي قد تكون لهذه البروتينات وكيف تؤثر هذه الاختلافات على وظائفها. يتمثل أحد الاختلافات الرئيسية في أن قناة BM2 يمكن أن تسمح للبروتونات بالتدفق في أي من الاتجاهين ، في حين أن قناة AM2 تسمح فقط بالتدفق للبروتونات في الظرف الفيروسي.

يصور هذا النموذج قناة بروتين M2 مضمنة في الظرف الفيروسي لفيروس الأنفلونزا B. الائتمان: فينكاتا شيفا ماندالا
يصور هذا النموذج قناة بروتين M2 مضمنة في الظرف الفيروسي لفيروس الأنفلونزا B. الائتمان: فينكاتا شيفا ماندالا

طبقة ثنائية الشحوم

وللتحقق من بنية BM2 ، قام الباحثون بدمجها في طبقة ثنائية الشحوم ، على غرار غشاء الخلية ، ثم استخدموا مطيافية الرنين المغناطيسي النووي (NMR) لتحليل التركيبة ذات الدقة الذرية. لقد تمت دراسة عدد قليل جدًا من القنوات الأيونية بدقة عالية بسبب صعوبة دراسة البروتينات الموجودة داخل الأغشية. ومع ذلك ، طورت هونغ من قبل العديد من تقنيات الرنين المغناطيسي النووي التي تسمح لها بالحصول على معلومات هيكلية دقيقة من البروتينات المضمنة بالغشاء ، بما في ذلك اتجاهها والمسافات بين ذرات البروتين.

تتكون قناة M2 من أربع حلقات حلزونية تعمل بالتوازي مع بعضها البعض من خلال الغشاء ، ووجد هونغ أن محاذاة هذه الحلزونات تتغير قليلاً اعتمادًا على درجة الحموضة في البيئة خارج الظرف الفيروسي. عندما يكون الرقم الهيدروجيني مرتفعًا ، يتم إمالة الفتحات بحوالي 14 درجة ، وتكون القناة مغلقة. عندما ينخفض ​​الرقم الهيدروجيني ، تزيد الفتحات من ميلها إلى حوالي 20 درجة ، وتفتح مثل زوج من المقص. تخلق حركة القطع هذه مساحة أكبر بين الفتحات وتسمح بمزيد من الماء للدخول إلى القناة.

لقد وجدت الدراسات السابقة أنه بينما يتدفق الماء إلى قناة M2 ، فإن حمض الهيستامين الحمضي يمسك بروتونات من الماء في النصف العلوي من القناة ويمررها إلى جزيئات الماء في النصف السفلي من القناة ، والتي تقوم بعد ذلك بتسليم البروتونات الزائدة إلى virion.

على عكس قناة AM2 ، تحتوي قناة BM2 على هيستيدين إضافي في الطرف المواجه للفيريون في القناة ، والذي يعتقد فريق أنه يشرح لماذا يمكن للبروتونات أن تتدفق في أي من الاتجاهين عبر القناة. هناك حاجة لمزيد من الدراسة لتحديد نوع الميزة التي قد توفرها لفيروسات الإنفلونزا ب ، كما يقول الباحثون.

حظر القناة

والآن بعد أن عرف الكيميائيون هيكل كل من الحالات المفتوحة والمغلقة لقناة BM2 بدقة ذرية ، يمكنهم محاولة التوصل إلى طرق لمنعها. هناك سابقة لهذا النوع من تطوير العقاقير: أمانتادين وريمانتادين ، وكلاهما يستخدم لعلاج الأنفلونزا A ، يعملان من خلال دمجهما في مسام قناة AM2 وقطع تدفق البروتونات. ومع ذلك ، لا تؤثر هذه الأدوية على قناة BM2.

تقوم مجموعة أبحاث Hong الآن بالتحقيق في واحدة أخرى من وظائف BM2 ، والتي تولد انحناء في أغشية الدهون للسماح لإطلاق فيروسات ذرية من الخلايا. تشير الدراسات الأولية إلى أن جزءًا من البروتين الذي يخرج من الغشاء يشكل بنية تسمى ورقة بيتا تلعب دورًا في حث الغشاء على الانحناء إلى الداخل.

تم تمويل البحث من قبل المعاهد الوطنية للصحة.